Los efectos adversos graves de la infiltración de anestésicos locales son la toxicidad y la reacción anafiláctica. La intoxicación es siempre evitable respetando la dosis máxima tolerada según el peso, usando un vasoconstrictor si no hay contraindicación y aspirando el émbolo de la jeringa antes de cualquier infiltración de anestésicos para verificar que no se introducirá el agente en bolo en una vía vascular.
Aunque la reacción de hipersensibilidad inmediata grave a la mepivacaína es absolutamente excepcional, todo paciente debe ser interrogado expresamente por su tolerancia en exposiciones anteriores (intervención dental, infiltración traumatológica, otras cirugías, etc.). En caso de duda el paciente debe ser evaluado por un alergólogo antes de la intervención. Si se aprecian pródromos alérgicos (urticaria iniciada en el sitio de la inyección, angioedema o dificultad respiratoria) está justificado intervenir precozmente con adrenalina intravenosa y derivar al paciente para su vigilancia intensiva.
A diferencia de las anteriores, una complicación relativamente común pero leve es la reacción vagal sintomática. Para evitar sus desencadenantes psicógenos, dolorosos o ambientales, se tranquilizará al paciente (administrando si es preciso 1-5 mg de loracepam 30 minutos antes del proceso), impidiéndole la visión de agujas, sangre o del propio campo quirúrgico, se reducirá el calor ambiental excesivo y se evitará el dolor por punciones rápidas o precipitación al iniciar la intervención. Durante la operación el paciente estará en decúbito y se mantendrá con el un contacto verbal continuo que detecte precozmente la complicación. La mayoría de los casos remiten con una simple maniobra postural.