Está dada por una falla en la migración de las células ganglionares de la cresta neural hacia los distintos sectores del tubo digestivo, lo que determina una alteración anatómica y funcional que puede resultar en una Aganglionosis, hipoganglionosis o disganglionosis de algún sector del tubo digestivo. Por lo tanto existe una falla en la migración y estructuración del sistema nervioso que inerva la pared intestinal y que normalmente está conformada por el plexo de Aüerbach situado entre las capas circular y longitudinal del intestino y el plexo de Meissner situado en la submucosa.
Con respecto a la fisiopatología, al no presentar células ganglionares derivadas de la cresta neural (por ende, plexo de Meissner o Aüerbach) en algún segmento del tubo digestivo, el mismo queda como un tubo rígido, tubo de plomo que va a carecer de peristaltismo, por lo tanto no va a poder continuar con los movimientos propulsivos que hacen que lleve la materia fecal hacia el exterior. De está forma ese segmento de intestino es el que actúa como obstáculo de origen parietal. Esto lleva como consecuencia a la acumulación de materia fecal en el sector proximal, porque ese segmento intestinal es incapaz de relajarse en forma refleja.
En realción al mecanismo fisiopatológico normal, cuando llega la materia fecal a la ampolla rectal, está se dilata por un reflejo (rectoanal) que hace que el esfínter interno se relaje y aumenten las contracciones de los haces pubo-rectales con la consiguiente evacuación del intestino. Cuando hay ausencia de este mecanismo reflejo, el esfínter no se relaja y permanece contraído, por lo tanto, no hay evacuación de las materias fecales.
